自身免疫性疾病是自身免疫介導(dǎo)、遺傳因素和環(huán)境因素相互作用所致的一種免疫功能紊亂狀態(tài),機(jī)體正常的保護(hù)性應(yīng)答不能區(qū)分自身抗原和外源性抗原轉(zhuǎn)而攻擊人體正常細(xì)胞和組織,引起臟器受損,從而出現(xiàn)的一系列異常癥狀[1]。研究表明有潛在的基因背景以及基因-環(huán)境的相互作用是決定自身免疫性疾病發(fā)病的關(guān)鍵[2]。此外自身免疫性疾病一旦造成腎臟受損,如果不及時治療,極易發(fā)展為終末期腎臟疾病,復(fù)發(fā)率及病死率極高[3]。近年來隨著血漿置換技術(shù)的發(fā)展及成熟,血漿置換聯(lián)合其他綜合治療可迅速改善自身免疫性疾病患者的危重病情,明顯縮短病程。本文基于最新的美國血漿置換學(xué)會(the american society for apheresis,ASFA)發(fā)布的《治療性單采臨床實踐應(yīng)用指南(第8版)》(https://onlinelibrary.wiley.com/
journal/10981101)及相關(guān)解讀,結(jié)合最新的血漿置換治療自身免疫性疾病相關(guān)研究報道,選擇性總結(jié)了血漿置換在最容易引起腎臟受損的自身免疫性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎、抗腎小球基底膜?。┲械闹委熥饔茫瑸榻窈笈R床醫(yī)生在遇到自身免疫性疾病引起腎臟損傷的治療提供更多參考(見表1)。
1 血漿置換簡介 血漿中存在各種分子量不等的致病因子,對自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展起重要作用,早在1914年,血漿置換(plasma exchange,PE)就首次在動物實驗中描述并在1952年用于人體試驗,隨后PE逐漸被用于各種腎臟疾病的治療[4]。PE可以將血漿連同溶于其中的自身抗體、免疫復(fù)合物、毒素等大分子物質(zhì)通過離心或者過濾的方式進(jìn)行清除,以減輕此類物質(zhì)對機(jī)體的傷害,避免臟器受損,從而可以治療一般療法無效的多種自身免疫性疾病,達(dá)到暫時減輕和治療疾病的目的[5]。血漿置換首先是將患者體內(nèi)的血漿從血液循環(huán)系統(tǒng)中分離出來,分離方式包括離心式和膜式(見表2),然后將分離出來的血漿中的有害成分去除,目前主要包括以下三種方式:(1)治療性血漿置換術(shù)(therapeutic plasma exchange,TPE):患者血液經(jīng)過血漿分離器將血漿與細(xì)胞成分進(jìn)行分離,非選擇性地除去所有血漿成分并棄用血漿,然后使用新鮮血漿、白蛋白等膠體置換液進(jìn)行補充。(2)雙重濾過血漿置換術(shù)(double filtration plasmapheresis,DFPP):是繼TPE之后發(fā)展起來的另一種血漿置換方式,其中DFPP有一個額外的二級過濾器,可選擇性清除高分子量的血漿組分,如抗體和免疫復(fù)合物,并允許低分子量的血漿組分,如白蛋白,通過過濾器并回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。(3)免疫吸附(immunoadsorption,IA):患者血液經(jīng)血漿分離器分離出血漿后,經(jīng)過高度特異性的抗原、抗體或有特定物理化學(xué)親和力的物質(zhì)(配體)與吸附材料(載體)結(jié)合制成的吸附劑(柱),可吸附血漿中的不同抗體與補體分子,選擇性(特異性)更高,不需要置換液[8]。針對不同的疾病,可以選擇不同的治療方式,如TPE是完全棄用血漿,對血栓性血小板減少性紫癜(TTP)這類疾病的治療最為合適。
此外PE對于有以下特點的自身免疫性疾病的治療具有明顯的優(yōu)勢:(1)致病物質(zhì)分子量較大(> 30 KD),且不能用傳統(tǒng)的血液凈化方式(血液透析、血液濾過和血液灌流等)去除;(2)致病物質(zhì)在體內(nèi)半衰期較長,或者用于原發(fā)病治療的藥物起效較慢,體外清除可提供較長時間的低血漿濃度,可以為其他關(guān)鍵性治療創(chuàng)造條件;(3)需清除的物質(zhì)致病性很強(qiáng)或?qū)ΤR?guī)療法抵抗,短期內(nèi)清除這些致病物質(zhì)可以有效逆轉(zhuǎn)疾病病程,降低病死率[6]。下文就PE對自身免疫性疾病腎臟損傷的修復(fù)作用進(jìn)行回顧。
LEWIS等[8]比較了標(biāo)準(zhǔn)治療及在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上增加TPE治療在SLE合并重癥狼瘡性腎炎患者中的腎臟修復(fù)效果,結(jié)果表明:如果以肌酐小于1.2 mg/dL和24小時尿蛋白排泄小于0.2 g/d為腎臟疾病緩解標(biāo)準(zhǔn)的話,TPE組有30%的患者腎臟疾病得到緩解,標(biāo)準(zhǔn)治療組有28%的患者得到緩解(P=0.86)。在后期的隨訪中(平均隨訪136周)發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療組有17%患者發(fā)生終末期腎病,TPE組有25%患者發(fā)生終末期腎?。?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; text-size-adjust: none; -webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0); font-style: italic; overflow-wrap: break-word !important;">P=0.39),此項多中心的隨機(jī)對照試驗表明在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上增加TPE治療不能明顯改善重癥狼瘡性腎炎患者的腎臟損傷。KRONBICHLER等[9]采用薈萃分析,納入15篇文獻(xiàn),研究了TPE聯(lián)合傳統(tǒng)治療在難治性腎功能惡化患者的治療效果,結(jié)果表明TPE可以有效降低患者的血清肌酐水平及尿蛋白水平,初始肌酐從(2.27±1.25)mg/dL降至(1.84±1.62)mg/dL,尿蛋白從6.06 g/d降至(2.75±3.7)g/d,有效改善患者的腎功能。以上兩篇報道對TPE在腎臟修復(fù)中的療效之所以存在出入,究其原因可能有兩點,一是LEWIS等研究報道較早,相關(guān)的TPE技術(shù)不是很完善成熟,二是LEWIS等入組的患者為重癥狼瘡性腎炎患者,可能已經(jīng)錯失TPE治療的最佳時機(jī)。此外,許多國家對于難治性狼瘡性腎炎,免疫吸附治療(IA)已經(jīng)取代TPE,因為IA去除疾病特異性抗體的速度超過TPE并且IA可以減少一些潛在的副作用,比如出血、過敏以及危及生命的嚴(yán)重感染[10]。對于難治愈性或者常規(guī)治療禁忌證的SLE患者,STUMMVOLL等[11]采用高親和力吸附柱的IA療法可以使特異性抗體和免疫球蛋白水平降低75%,尿蛋白從(4.3±2.4)g/d降低到(0.5±0.4)g/d(P=0.02),肌酐清除率顯著增加,血清肌酐水平降低,顯著改善腎功能。對彌漫增生性狼瘡性腎炎患者進(jìn)行隊列研究發(fā)現(xiàn)[12],在甲強(qiáng)龍治療的基礎(chǔ)上增加DFPP可以使患者尿蛋白及血清肌酐水平降低更快,有效緩解腎臟損傷,有助于彌漫增殖性狼瘡性腎炎患者的病情緩解,并能有效預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。
目前PE對SLE合并狼瘡性腎炎的治療效果已得到肯定,當(dāng)類固醇或其他免疫抑制療法無效并出現(xiàn)腎臟受累的情況時,及早進(jìn)行PE治療是一種安全有效的選擇,此外,PE可以單獨使用或與類固醇、免疫球蛋白或其他免疫抑制劑聯(lián)合使用,可快速控制病情進(jìn)展,有效清除體內(nèi)自身抗體及免疫復(fù)合物,降低血清肌酐水平及尿蛋白水平,有效改善患者的腎臟損傷[13]。
SZPIRT等[15]在韋格納肉芽腫血管炎的研究中發(fā)現(xiàn),TPE可以改善患者在術(shù)后1,3,5個月及5年的腎功能,特別是對于肌酐水平高于2.85 mg/dL的患者,TPE與患者腎功能的改善情況顯著相關(guān),且不會增加患者的復(fù)發(fā)率和病死率。GONG等[16]研究發(fā)現(xiàn)DFPP可以有效清除AAV患者血清球蛋白、抗髓過氧化物酶(MPO)抗體,降低血清中ANCA的滴度,改善患者的腎損傷。YAMADA等[14]系統(tǒng)性地評估了TPE或者DFPP治療對MPA、GPA等在內(nèi)的AAV患者的療效,發(fā)現(xiàn)早期行TPE或者DFPP可以降低腎臟損傷及終末期腎病的發(fā)生率,且不會增加感染和死亡的風(fēng)險。
但近年來,關(guān)于TPE對AAV患者腎臟修復(fù)的治療效果也存在一定的爭議[17],一項以死亡或終末期腎病為研究終點的報道發(fā)現(xiàn),對于重癥AAV患者,TPE并沒有降低死亡或終末期腎病的發(fā)生率,對于AAV患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上行TPE對腎臟功能的恢復(fù)并無顯著益處。WALSH[18]等也評估了TPE以及低劑量糖皮質(zhì)激素在治療嚴(yán)重AAV患者的效果,該項2×2析因設(shè)計的隨機(jī)試驗中,共招募了來自16個國家95個中心的704名新發(fā)或復(fù)發(fā)的嚴(yán)重AAV患者。研究者獨立分析了TPE及兩種不同劑量口服糖皮質(zhì)激素的療效。結(jié)果顯示,TPE組的352例患者中的100例 (28.4%) 發(fā)生死亡或終末期腎臟疾病,而未接受TPE的352例患者中有109例 (31.0%) 發(fā)生死亡或終末期腎臟疾病,兩組之間無顯著性差異,表明TPE治療對AAV患者的腎臟損傷修復(fù)無明顯收益,相關(guān)研究發(fā)表在New England Journal of Medicine上。
盡管PE可以通過快速去除ANCA來減少器官損傷,在短期內(nèi)可以改善AAV患者腎臟損傷,目前已被廣泛用于AAV患者的治療,但最近也有高質(zhì)量的RCT試驗表明,在標(biāo)準(zhǔn)治療方案中加入PE對于重癥AAV患者的腎臟損傷修復(fù)并未獲益[19],因此PE對重癥AAV患者的腎臟修復(fù)及長期的治療作用可能仍然需要進(jìn)一步的研究來證實。但對于AAV患者來說,未經(jīng)治療自然病死率極高,而大量使用糖皮質(zhì)激素等免疫治療勢必也會增加相關(guān)的不良反應(yīng),因此在免疫抑制治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合PE治療或許是目前最好的選擇,但二者的平衡也須慎重考慮。
CUI等[21]研究發(fā)現(xiàn)TPE聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療抗GBM病,可以迅速清除抗GBM抗體,可以使患者的平均血清肌酐濃度水平顯著下降,特別是對有嚴(yán)重腎損害(血清肌酐超過6.8 mg/dL)的腎臟修復(fù)效果明顯,此外早診斷早治療也是改善患者腎臟功能的關(guān)鍵。BIESENBACH等[22]研究了IA在GBM病患者中的治療效果,結(jié)果顯示IA平均治療9次后抗GBM抗體下降到正常水平,對于腎臟修復(fù)來說,診斷時腎臟存活率為40%,IA治療結(jié)束時腎臟存活率為70%,一年后腎臟存活率為63%,隨訪結(jié)束時為50%(平均84個月),IA無論是對抗GBM抗體的清除率還是對腎臟損傷的修復(fù)效果均不亞于TPE。此外也有相關(guān)研究比較了DFPP和IA在抗GBM病治療中的療效[23],發(fā)現(xiàn)兩者都能明顯清除抗GBM抗體,患者的總體存活率及腎臟存活率也是類似的,但DFPP對于血清肌酐水平大于5.66 mg/dL且有嚴(yán)重慢性腎病患者,特別是病程較長的患者,可能會減少并發(fā)癥的發(fā)生。當(dāng)患者有嚴(yán)重的Goodpasture綜合征或者腎功能嚴(yán)重衰竭時,PE可以快速清除循環(huán)抗GBM抗體,可以增加患者腎臟功能恢復(fù)的機(jī)會,提高患者生存率[24]。
PE可以有效清除抗GBM患者體內(nèi)自身抗體、改善預(yù)后,增加對免疫抑制的敏感性,改變T細(xì)胞亞群活性變化[25]。目前相關(guān)指南指出,在對抗GBM病患者行PE時,PE治療應(yīng)持續(xù)至少14天或直到自身抗體檢測不到,PE聯(lián)合免疫抑制治療2周后大多數(shù)患者的抗體會轉(zhuǎn)陰,最短療程一般為10~20天,如果后續(xù)患者抗體反彈,應(yīng)恢復(fù)PE,如果患者有出血風(fēng)險,建議更換新鮮冰凍血漿,此外抗體的存在與否不應(yīng)作為啟動或終止PE的指征,而腎損傷得到修復(fù)可以作為停止PE的指標(biāo)[6]。
自身免疫性疾病一旦累及腎臟,可導(dǎo)致小血管炎癥和硬化,影響腎臟濾過功能,可導(dǎo)致血尿和蛋白尿,嚴(yán)重的會造成腎功能衰竭。當(dāng)自身免疫性疾病患者腎臟受損在常規(guī)激素及免疫抑制劑治療效果不理想,有可能出現(xiàn)重要腎臟功能不全或合并嚴(yán)重并發(fā)癥,或病情進(jìn)展迅速時,盡早進(jìn)行PE治療,通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài),有利于自身免疫性疾病腎臟損傷的治療。此外在進(jìn)行PE治療時,要充分考慮置換液的成分和容量,在成分上,需要考慮補充丟失的白蛋白、電解質(zhì)成分,確保血漿膠體滲透壓和電解質(zhì)平衡,同時也要考慮免疫球蛋白、凝血因子、纖維蛋白原的補充;在容量上,考慮等量置換原則,確保置換液輸入與血漿濾出速度一致,維持血流動力學(xué)穩(wěn)定,此外在行PE時要密切注意患者是否發(fā)生不良反應(yīng)(如心律失常等),一旦發(fā)生須立即停止。